對常熟雷允上制藥有限公司副總經(jīng)理陳力建來說，2008年是一個不一般的年份。在這一年里，常熟雷允上要完成整體搬遷。而由于新修訂的《藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》（以下簡稱“新《標(biāo)準(zhǔn)》”）于2008年1月1日開始執(zhí)行，這就意味著新車間要按照新的檢查標(biāo)準(zhǔn)，重新通過GMP認(rèn)證檢查，才能開工生產(chǎn)藥品。

事實上，需要重新通過GMP認(rèn)證檢查的，在國內(nèi)不止常熟雷允上一家。眾所周知，2003年到2004年間是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)通過GMP認(rèn)證的高峰期，根據(jù)國家相關(guān)法規(guī)，凡已通過GMP驗收的劑型、項目，滿5年必須進(jìn)行再認(rèn)證。有消息稱，據(jù)不完全統(tǒng)計，今明兩年需按新《標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行再認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)將達(dá)2000多家。

新標(biāo)準(zhǔn)提高門檻

資料顯示，《藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》于1999年11月頒布實施。國家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，隨著整頓和規(guī)范藥品市場秩序工作的不斷深入，監(jiān)督實施藥品GMP工作的深入開展，原GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)越來越顯示出不完善、不合理的問題，存在GMP實施初期重硬件輕軟件的現(xiàn)象，“不適應(yīng)對已通過GMP認(rèn)證的企業(yè)到期再認(rèn)證的需要”。

據(jù)悉，新《標(biāo)準(zhǔn)》是依據(jù)目前已經(jīng)實施的藥品GMP條款，按照每條的項目、內(nèi)容分解制定的，由原來的225條修改為259條，其中關(guān)鍵項目（條款號前加“*”）由56條調(diào)整為92條，一般項目則由169條則減為167條。

一位權(quán)威人士指出：“新《標(biāo)準(zhǔn)》更加嚴(yán)格。按照原來的標(biāo)準(zhǔn)，如果認(rèn)證檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷少于3條，可以限期整改，然后進(jìn)行認(rèn)證。但新《標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定，如有嚴(yán)重缺陷將不予通過認(rèn)證。新《標(biāo)準(zhǔn)》還規(guī)定，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，且一般缺陷≤20%的，能夠立即改正的，企業(yè)必須立即改正；不能立即改正的，必須提供缺陷整改的報告及整改，經(jīng)整改后才能通過藥品GMP認(rèn)證。這就意味著企業(yè)要想拿到GMP證書，就必須實現(xiàn)‘零缺陷’。”

提高的門檻遠(yuǎn)不止這些。國家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)負(fù)責(zé)人在接受媒體采訪時指出，為有效制止藥品生產(chǎn)企業(yè)在GMP認(rèn)證中的弄虛作假行為，新《標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定，“在檢查過程中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)隱瞞有關(guān)情況或提供虛假材料的，按嚴(yán)重缺陷處理。檢查組應(yīng)調(diào)查取證，詳細(xì)記錄”。

在軟件管理上，新《標(biāo)準(zhǔn)》增加了“主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)對本規(guī)范的實施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)”，“企業(yè)負(fù)責(zé)人和各級管理人員應(yīng)定期接受藥品管理法規(guī)培訓(xùn)”，“從事藥品質(zhì)量檢驗的人員應(yīng)具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能”等內(nèi)容，進(jìn)一步提高和完善了人員、質(zhì)量、生產(chǎn)、物料和文件管理的檢查項目。

新《標(biāo)準(zhǔn)》更強調(diào)質(zhì)量管理部門的獨立性，賦予質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商選擇的質(zhì)量否決權(quán)等更多職責(zé)，規(guī)定“質(zhì)量管理部門應(yīng)制定和執(zhí)行偏差處理程序，所有偏差應(yīng)有記錄，重大偏差應(yīng)具有調(diào)查報告”；“企業(yè)應(yīng)根據(jù)工藝要求、物料的特性以及對供應(yīng)商質(zhì)量體系的審核情況，確定原料藥生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制項目”；“物料應(yīng)按批取樣檢驗”。

此外，新《標(biāo)準(zhǔn)》還規(guī)定，“檢查評定采用按申請認(rèn)證的劑型或品種范圍分別進(jìn)行評定的方式”。企業(yè)同時申請數(shù)個劑型或品種認(rèn)證的，如果認(rèn)證檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷在各劑型或品種中均存在，應(yīng)分別計算，不得僅列入某一劑型或產(chǎn)品；如果某一嚴(yán)重缺陷在企業(yè)所有認(rèn)證范圍中都存在，則所有認(rèn)證范圍均不能通過藥品GMP認(rèn)證。

“從整體來看，新《標(biāo)準(zhǔn)》檢查項目更加細(xì)化，否決項目略有增加，主要強化了對人員要求以及對生產(chǎn)過程管理、生產(chǎn)驗證等軟件的要求，進(jìn)一步加強對藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理薄弱環(huán)節(jié)的監(jiān)管，提高了企業(yè)準(zhǔn)入門檻?！痹摍?quán)威人士總結(jié)道。

大企業(yè)從容應(yīng)對

面對新《標(biāo)準(zhǔn)》的實施，藥品生產(chǎn)企業(yè)表現(xiàn)出了積極的態(tài)度。記者在采訪中發(fā)現(xiàn)，與軟件管理較弱的中小型企業(yè)相比，長期堅持規(guī)范生產(chǎn)的大型制藥企業(yè)應(yīng)對起新《標(biāo)準(zhǔn)》來，明顯要從容、輕松得多。

江蘇康緣藥業(yè)于2007年11月下旬接受了GMP復(fù)檢。其質(zhì)管負(fù)責(zé)人黃總告訴記者，因為距離新《標(biāo)準(zhǔn)》的強制執(zhí)行只有一個月的時間，檢查人員還是按照新《標(biāo)準(zhǔn)》對企業(yè)進(jìn)行了復(fù)檢?！捌鋵崳谟訌?fù)檢之前，我們已借鑒美國FDA、歐盟以及世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，完善企業(yè)軟件管理規(guī)范。比如說增設(shè)了預(yù)警措施?！?

以溫度、濕度為例。根據(jù)GMP的相關(guān)要求，車間的溫度要保持在18℃~26℃到之間，濕度要保持在15%~56%之間。為了保證車間溫度、濕度達(dá)標(biāo)，康緣藥業(yè)提前設(shè)置警戒線，一旦車間溫度達(dá)到25℃，濕度達(dá)到55%，預(yù)警系統(tǒng)便開始工作，對空調(diào)的狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整。

同樣，該企業(yè)將這種“與其亡羊補牢，不如未雨綢繆”的做法在質(zhì)檢過程中實施?？稻壦帢I(yè)主要從事中成藥生產(chǎn)，而國家藥典對一些產(chǎn)品的成分含量只規(guī)定不少于多少。以前企業(yè)設(shè)定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對成分含量也只有低限而沒有高限。但是，一個產(chǎn)品的某種成分含量過高，也會導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)偏差。為了避免這種情況的發(fā)生，康緣藥業(yè)質(zhì)監(jiān)部門對一些中間體設(shè)置了含量范圍，既有低限，也有高限。

黃總坦言，這些預(yù)警措施的實施，不僅有利于保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定，防止企業(yè)出現(xiàn)藥品質(zhì)量問題，也能讓企業(yè)規(guī)避一些不必要的經(jīng)濟損失，降低企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營風(fēng)險。也正是企業(yè)在軟件管理方面下了工夫，康緣藥業(yè)于2007年12月順利通過了GMP復(fù)檢。

常熟雷允上是一家以生產(chǎn)中藥注射劑為特色的中成藥制藥企業(yè)。陳力建表示：“我們企業(yè)的生產(chǎn)一直比較規(guī)范，接受國家級的檢查比較多，沒有發(fā)現(xiàn)過不合格的產(chǎn)品。對于按照新《標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行再認(rèn)證，我們肯定會盡最大努力去做好?！?

盡管此前管理部門強調(diào)，新《標(biāo)準(zhǔn)》較之原有標(biāo)準(zhǔn)，提高的是企業(yè)軟件管理的要求，在硬件方面并沒有提高標(biāo)準(zhǔn)，不會給企業(yè)帶來成本壓力。但記者發(fā)現(xiàn)，新《標(biāo)準(zhǔn)》還是在一定程度上提高了企業(yè)的經(jīng)營成本。

一位業(yè)內(nèi)人士指出，由于新《標(biāo)準(zhǔn)》強化了對人員、生產(chǎn)過程管理、生產(chǎn)驗證等軟件要求，那些平時不大重視軟件管理的藥企要想通過再認(rèn)證，必須對人員進(jìn)行重新培訓(xùn)，甚至重新招聘員工，人力財力投入壓力不小。

新華制藥質(zhì)量總監(jiān)竇學(xué)杰坦言，為滿足再認(rèn)證要求，新華制藥可能需要投入800萬~1000萬元的資金。廣東一家普藥生產(chǎn)企業(yè)的老總也表示，企業(yè)要想按新《標(biāo)準(zhǔn)》通過GMP再認(rèn)證，“不可能不加大投入”。

此外，從1月30日的全國食品藥品監(jiān)督管理工作會議上傳出消息，我國已經(jīng)開始對GMP檢查方式做重要改革，即由過去的按劑型、類別檢查改為按品種檢查。有關(guān)人士指出，一般的藥品生產(chǎn)企業(yè)往往擁有幾十種甚至上百種品種。國家如果對同一劑型的不同品種都從頭查起的話，不僅復(fù)檢工程浩大，也會增加企業(yè)負(fù)擔(dān)。

他建議，在按品種檢查的過程中，有關(guān)部門應(yīng)適當(dāng)縮小檢查范圍，針對同一劑型的差異化部分進(jìn)行重點檢查。

行業(yè)洗牌提速

在新《標(biāo)準(zhǔn)》中，有一部分內(nèi)容的調(diào)整格外引人注目，那就是要求“企業(yè)實施GMP必須與藥品注冊文件相匹配，企業(yè)生產(chǎn)原料藥或制劑，必須按照注冊批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和處方組織生產(chǎn)”。這就表明，如果藥企現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝各項參數(shù)不符合注冊文件的參數(shù)，就很有可能在復(fù)認(rèn)證過程中被“一項否決”。

毋庸置疑，新《標(biāo)準(zhǔn)》頒布實施后，那些只重視廠房、設(shè)備等硬件建設(shè)而忽視軟件建設(shè)的企業(yè)，將難以通過復(fù)查認(rèn)證。

事實上，從2007年起，醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)感受到了來自政策層面的壓力。從新修訂的《藥品注冊管理辦法》，到《藥品召回管理辦法》，再到新《標(biāo)準(zhǔn)》，一系列新出臺的政策法規(guī)均對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提出了更高的要求，從不同方面推動著醫(yī)藥行業(yè)的洗牌。醫(yī)藥企業(yè)面臨著更大的壓力，包括成本增加和效率降低，一批抗風(fēng)險能力差的企業(yè)或被淘汰。

在業(yè)內(nèi)人士看來，推動行業(yè)洗牌的政策還遠(yuǎn)不止這些。國家食品藥品監(jiān)督管理局一位GMP檢查員表示，新《標(biāo)準(zhǔn)》是與現(xiàn)行GMP規(guī)范配套的，僅僅具有過渡性質(zhì)。隨著新版GMP規(guī)范的出臺，這些認(rèn)證評定標(biāo)準(zhǔn)將會被再次修改。

2008年1月30日，國家食品藥品監(jiān)管局局長邵明立在全國食品藥品監(jiān)管工作會議上表示，今年將加快實施“國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動計劃”。國家食品藥品監(jiān)管局將組織完成2000個品種的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂工作。據(jù)悉，修訂和提高藥品標(biāo)準(zhǔn)將本著“就高不就低”的原則進(jìn)行。藥品的國家標(biāo)準(zhǔn)將進(jìn)一步提高。

此外，有消息透露，2008年國家相關(guān)部門將聯(lián)手推出一些促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組的措施，其目的是為了使藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營更為規(guī)范……

一位資深人士表示，截至2007年上半年，我國有4600多家藥品生產(chǎn)企業(yè)，其中不包括中藥飲片、醫(yī)用氧、醫(yī)用輔料等生產(chǎn)企業(yè)。數(shù)據(jù)顯示，排名在前100名的藥品生產(chǎn)企業(yè)，其市場份額占到全國的70%。這就意味著，在這4600多家企業(yè)中，即使淘汰掉一半，都不會影響全國的藥品供應(yīng)。

“可以預(yù)見的是，這些藥政新規(guī)的施行勢必加速企業(yè)的優(yōu)勝劣汰進(jìn)程。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的整合將進(jìn)入一個新的階段。”一位證券分析師這樣指出。