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癌癥免疫療法的發(fā)展

2014-05-23 10:05:17

免疫系統(tǒng)不僅負(fù)責(zé)防御微生物侵犯,而且能從肌體內(nèi)清除改變了的宿主成分,機(jī)體存在著抗腫瘤免疫機(jī)制。因此,現(xiàn)代科學(xué)家們正在忙于嘗試發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記,使得更多的患者可從免疫治療中獲益

  免疫系統(tǒng)不僅負(fù)責(zé)防御微生物侵犯,而且能從肌體內(nèi)清除改變了的宿主成分,機(jī)體存在著抗腫瘤免疫機(jī)制。因此,現(xiàn)代科學(xué)家們正在忙于嘗試發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記,使得更多的患者可從免疫治療中獲益,可研究出哪些患者能從免疫治療中獲益最多。癌癥傳統(tǒng)療法包括手術(shù)切除、化療、放射線治療,這些治療都具有一定的局限性。最新的腫瘤免疫治療是通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng),增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力,從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。

  初步的臨床研究表明免疫療法在晚期腫瘤中效果顯著。耶魯大學(xué)等機(jī)構(gòu)研究表明,接受百時(shí)美施貴寶免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗nivolumab治療后,出現(xiàn)了令人印象深刻的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù),有62%的患者在1年后仍存活,43%的患者在2年后仍存活。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心在對(duì)16名晚期成人急性B淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)患者進(jìn)行的嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法結(jié)果顯示,所有患者的整體完全緩解率為88%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于補(bǔ)救性化療的完全反應(yīng)率。

  癌癥的手術(shù)切除方式常因?yàn)榘┘?xì)胞入侵蔓延到鄰近組織或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移而效果有限;化療受限于對(duì)體內(nèi)其他正常組織的毒性;放療輻射也同樣會(huì)對(duì)正常組織造成傷害。傳統(tǒng)療法都是對(duì)身體有極大負(fù)擔(dān),并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后,無(wú)論是何種方式都是很難徹底治愈。另外,20世紀(jì)分子靶向藥物的興起針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物,藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用,使腫瘤細(xì)胞特異性死亡,而不會(huì)傷及腫瘤周?chē)恼=M織細(xì)胞。包括小分子靶向藥物和單抗。小分子靶向藥物針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié),如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路異常、過(guò)度表達(dá)某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等,從分子水平來(lái)扭轉(zhuǎn)這些惡性生物學(xué)行為,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

  單抗可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用;作為靶向治療的載體,將化療藥物、放射性同位素、毒素等細(xì)胞毒性物質(zhì)特異性地運(yùn)送到目標(biāo)部位,而選擇性殺傷靶細(xì)胞。但靶向藥物存在不足:主要有分子靶向藥物有效性低,某種藥物只能對(duì)特定突變基因型腫瘤產(chǎn)生作用;腫瘤基因突變產(chǎn)生藥物耐受性導(dǎo)致長(zhǎng)期的治療效果下降;存在嚴(yán)重的不良反應(yīng);部分腫瘤不能通過(guò)靶向藥物得到有效治療。

  當(dāng)免疫監(jiān)視功能由于免疫系統(tǒng)自身或腫瘤細(xì)胞原因被削弱時(shí),便為腫瘤的發(fā)生提供了有利條件。免疫系統(tǒng)識(shí)別與殺傷腫瘤細(xì)胞程序如下圖所示:包括腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗原;樹(shù)突細(xì)胞吞噬凋亡腫瘤,將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞;未受抑制并且激活的T細(xì)胞通過(guò)腫瘤特異性抗原識(shí)別并殺死腫瘤。其中免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg cell)通過(guò)抑制T細(xì)胞或解除抑制來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性,避免T細(xì)胞對(duì)體內(nèi)正常細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。腫瘤免疫療法即通過(guò)加強(qiáng)免疫系統(tǒng)在以上各個(gè)步驟中對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與殺傷能力。

  目前在研腫瘤免疫療法藥物集中于免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗、T細(xì)胞受體療法和嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法、單克隆T細(xì)胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等,未來(lái)十年癌癥免疫治療藥物用于60%的晚期癌癥患者。

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